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奥地利皇储突然自杀案件，让沉寂6个月的福尔摩斯（小罗伯特·唐尼 饰）再次启动。这次，福尔摩斯有了一个强有力的对手——智力上与福尔摩斯相当的莫里亚蒂教授。为了调查清楚皇储的自杀案件，福尔摩斯与华生（裘德·洛 饰），在吉普赛占星师西姆的帮助下，和莫里亚蒂展开了在整个欧洲大陆上的较量。莫里亚蒂教授死亡名单上的人一个个被抹杀，历史可能就此被改编，面对如此强大的对手，福尔摩斯如何应对？

大侦探福尔摩斯（小罗伯特·唐尼 饰）和他的助手华生医生（裘德·洛 饰）亲手绳之以法的“黑暗巫师”布莱克大人在临死前说死亡即是开始，随后艾琳·艾德勒出现在他的身边要他帮忙找个失踪的人，而她身边有个影子般可怕人物。坊间传说黑暗巫师已经复活，他的墓地遭到破坏，而躺在棺材里的人另有其人……

哈佛大学的符号学专家罗伯特·兰登在法国巴黎出差期间的一个午夜接到一个紧急电话，得知卢浮宫博物馆年迈的馆长被人杀害在卢浮宫的博物馆里，人们在他的尸体旁边发现了一个难以捉摸的密码。兰登与法国一位颇有天分的密码破译专家索菲·奈芙，在对一大堆怪异的密码进行整理的过程当中，发现一连串的线索就隐藏在达芬奇的艺术作品当中，深感震惊。

十八世纪末期的纽约，警察们还延用古老的办案方式，对罪犯刑讯逼供，年青的警察伊卡布·克瑞恩（约翰尼·戴普 饰）笃信科学的办案方式，因此受到市内同行的排挤，被派到一个叫断头谷的小镇办理一起连环凶杀案，断头谷一直流传着关于“无头骑士”的传说...

精神科医师劳伦斯意外失踪，没有人知道他的去向，然而院裡的精神病患麦克却似乎握有其失踪的线索。已为医院其他丑闻焦头烂额的主管格林医师，为了在消息曝光前了解失踪案件的来龙去脉，不惜牺牲圣诞假期、抛下家中妻女赶到医院，与麦克展开一场猫捉老鼠的密室解谜心战。