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爱丽丝在华盛顿特区被威斯克背叛后身陷险境，人类几乎要失去最后的希望。作为唯一的幸存者，也是人类对抗僵尸大军的最后防线，爱丽丝必须回到噩梦开始的地方——浣熊市，才能完成拯救世界救赎人类的正义使命。回归故事发生的起点浣熊市，爱丽丝将和昔日的朋友一起对抗僵尸和最新变种怪物，与保护伞公司展开了一场惊心动魄的终极决战。

在上一集中，爱丽丝救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王，两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊...

爱丽丝被保护伞公司实验室复制，成了伊萨克博士的研究标本。因为她体内的DNA可以对抗T-病毒，所以博士以此来提升僵尸的杀伤力。爱丽丝接到了人类的求救信号，但却中了奸计，几经拼杀，方才自救。她如释重负，然而在睡梦中，她却…

爱丽丝重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔。她们循着阿卡迪亚信号，回到了地狱之城，满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯的帮助下，她们向阿卡迪亚之

T病毒在蜂巢中肆虐并很快打破了地面上浣熊市的平静，丧尸开始在人群中出现，安布雷拉公司将整个城市封锁，计划使用核武器摧毁城市以掩盖病毒外泄的事实。被安布雷拉注射T病毒使身体能力远超常人的爱丽丝由昏睡中醒来，她在混乱的浣熊市…

为军方研究生化武器的安布雷拉公司在浣熊市地下设有巨大的研究中心——蜂巢，由于一次意外事故导致可通过空气传播的生化武器泄露，负责蜂巢安保的电脑系统“红色女王”启动应急措施，却导致数百名工作人员罹难……四小时后，蜂巢安保人员爱丽丝…

隶属于BASS的佣兵克里斯奉命前往某处洋馆调查武器走私案件，哪知道在那里遇见了国际通缉犯格伦，两人交手数回合之后，格伦夺路而逃。大学教授瑞贝卡正在研究死者复活伤人时间，由此发现了新型病毒的存在，并且迅速研制出了针对这种病毒的解药，哪知道在这个节骨眼上，研究所遭到恐怖分子的袭击，好在关键时刻克里斯赶到了，救出了瑞贝卡。之后，两人同美国总统直属部队DSO的成员里昂汇合，三人发现，格伦真正的目标正是新型病毒，他想要制造一场破坏性极强的生化危机。

无敌和丧B是两个无所事事的小混混，他俩平常在商场的VCD专柜打工，插科打诨，悠哉度日。某天两人奉老板之命外出取车，回来的路上撞到一个西装革履的黑帮分子。该男子身上藏有一种最新的生化武器，可以将人类变为强大无比的丧尸。