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19年后，印第安纳琼斯博士再次启程，旨在将黄金城埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。

资深特工伊森·亨特（汤姆·克鲁斯 饰）也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森 饰）的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉•布莱德（杰瑞米·雷纳 饰）汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊森联系上了老搭档班吉·邓恩（西蒙·佩吉 饰）展开行动，

在莫斯科两站之间的地铁隧道因施工问题产生裂缝，隧道天花板渗漏下来的水滴并未引起足够的重视，结果引发莫斯科河水倒灌，载有数百名乘客的地铁列车陷入洪水之中，不仅令地下隧道面临崩溃，也将毁灭整个城市。安德烈加林和他的女儿捷尼亚医生被困在隧道中。加林医生试图营救乘客，其中包括他妻子的情人。他必须克服怨恨，愤怒和恐惧。除了生存，他还要找回自己的爱情和家庭。