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影片改编自阿加莎·克里斯蒂原著小说《东方快车谋杀案》，讲述大侦探波洛（肯尼思·布拉纳KeethBraagh饰）在东方快车上巧破一桩谋杀奇案的故事。波洛乘上东方快车，夜间三次被吵醒，第二天清晨便发现同车的美国富商雷切特（约翰尼·德普JohyDepp饰）被人谋杀，死者被戳了12刀。波洛根据他所观察到的各种可疑迹象以及同车人士的讯问，并结合美国实行的12人陪审团制度等情况进行逻辑推理，成功地揭开了一起“集体复仇”奇案。

汤姆（连姆·尼森LiamNeeso饰）曾经是雄霸一方叱咤风云的劫匪，犯下了屡屡大案依然逍遥法外。之后，他邂逅了名为安妮（凯特·沃什KateWalsh饰）的女子，美丽善良的安妮令汤姆坠入了情网之中，甘愿为她放弃自己前途无量的犯罪生涯，不仅如此，他还试图通过归还赃款的方式，来为自己赎罪。联邦调查局警探尼文思（杰·科特尼JaiCourtey饰）和霍尔（安东尼·拉莫斯AthoyRamos饰）奉命从汤姆处回收高达700万美元的赃款，两位警探被这数量过于巨大的金钱蒙蔽了双眼，他们不仅企图将这笔钱私吞，甚至想要通过诬陷